治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。这就是为什么要治疗,并不是所有的乙肝病毒感染者都需要治疗,只有慢性乙型肝炎患者才需要治疗,大部分乙肝病毒感染者是不需要药物治疗,只需要定期监测。治疗终点:(1)理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。(2)满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。(3)基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。在临床中上诉三种治疗终点出现的概率以第三种最多,其次是第二,最少是第三,正确认识乙型肝炎的治疗目标,理解治疗终点,能够减少盲目停药带来的严重后果。
预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素13。HBV DNA水平较高(>106 U/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下,可对HBV DNA高水平孕妇给予抗病毒药物,以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率,具体请参见“特殊人群抗病毒治疗-妊娠相关情况处理”。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg仓鼠卵巢细胞(CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫19。(二)意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理20:1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST),并在3个月和6个月内复查。2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 IU/L或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20mg),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 mg)。(三)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。(四)切断传播途径大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1:对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果(A1);推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗(A1);推荐意见3:新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
术语慢性HBV感染(chronic HBV infection)—HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上,每次至少间隔3个月,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg阴性,HBsAb阳性或阴性,抗-HBc阳性,HBV DNA低于最低检测限,ALT在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现,ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分,没有纤维化评分的增高;或者以Metavir评分,纤维化评分降低≥1分。完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。临床治愈(Clinical cure):持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。原发性无应答(Primary nonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-依从性良好的患者,治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度>1 log10IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值,或一度转阴后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT升高。病毒学复发(Viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。临床复发(Clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2 x ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药,称为多药耐药(multidrug resistance)。
乙肝病毒慢性感染者可以根据有没有炎症活动分为两类;一是没有肝炎活动的乙肝病毒携带者,另一类则是慢性肝炎患者。肝脏炎症所引起的肝细胞损伤和损伤后修复,是导致肝脏纤维化,继而发生肝硬化和肝癌的始动环节。因此及早发现肝脏炎症,并积极治疗,是延缓甚至避免肝硬化、肝癌发生的关键。为了早期发现肝炎发作,乙肝病毒携带者应该定期检查肝功能、HBV DNA。为筛查肝癌,还应检查肝脏超声和甲胎蛋白。由于肝癌的发生率在中年后增高,因此以30岁为界,低龄的乙肝病毒携带者(<30岁)每年检查一次;而高龄者(≥30岁)每半年检查一次。即使肝功能始终正常,也会有少数患者存在轻微肝脏炎症。为了及时发现这类患者,建议对30岁以上的全部HBV DNA阳性患者进行肝穿病理检查或肝脏瞬时弹性测定(又称肝硬度扫描,Fibroscan)。一旦发现HBV DNA阳性患者有明确的肝炎或较严重的肝纤维化,就应该立即启动抗病毒治疗。只有这样才能最大限度地避免乙肝患者进展到肝硬化、肝癌。本文系闫杰医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
1.哪些人易得脂肪肝北京读者陈女士问:我今年48岁,最近两年来腰围明显增加,请问这样是不是容易得脂肪肝?哪些人容易得脂肪肝呢?答疑:这位读者的问题非常有代表性。研究发现,近期体重和腰围的增加与非酒精性脂肪肝的发病有关,腰围比体重指数(BMI)更能准确预测脂肪肝。2005年国际糖尿病联盟推荐的肥胖症诊断标准为:腰围>90 cm(男性),>80 cm(女性),和(或)BMI>25 kg/m2。所以,如果腰围和体重达到或超过这样的标准,应该到医院进行正规系统检查以确定是否有脂肪肝。非酒精性脂肪肝现已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一,也是我国愈来愈重要的慢性肝病问题,近20年来更有呈低龄化发病的趋势,我国的上海、广州和香港等发达地区成人患病率在15% 左右,据调查显示,4个白领中就有1个脂肪肝患者。那么,究竟哪些人容易患脂肪肝呢?概括起来主要有肥胖者,无肉不欢者,中老年人,大量饮酒者及久坐少动者等。2.转氨酶为何高北京读者王女士问:我儿子今年37岁,体型胖,身高180,体重80公斤,发现脂肪肝3年,谷丙转氨酶80(正常40),乙肝标记物阴性。为啥转氨酶高?有何危害?转氨酶增高的原因很多,最常见的是病毒性肝炎,如甲肝、乙肝、丁肝、丙肝、戊肝等,这些可通过检查相应的血清标志物或病毒核酸而得到诊断。其他引起转氨酶升高的原因还有药物性肝损伤、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、以及一些全身系统性疾病引起的肝损伤;另外,非酒精性脂肪性肝病也可引起转氨酶升高。您儿子已明确发现脂肪肝3年,但在考虑转氨酶增高与脂肪肝有关之前,要首先排除其他原因。大家对脂肪肝的危害往往认识不足,实际上,非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。单纯性脂肪肝进展很慢,但当出现转氨酶升高时,可能已出现了脂肪性肝炎,而非酒精性脂肪性肝炎患者10~15年内肝硬化发生率可高达15% ~25%。另外,也有研究显示,非酒精性脂肪性肝病患者的预期寿命可能缩短,死因包括恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化等。3.轻度脂肪肝光锻炼行吗湖北读者刘先生问:我今年58岁,去年体检查出“轻度脂肪肝”,一年来经常爬山,今年再查脂肪肝没有了,请问我这种情况不用吃药了吧?另外如果锻炼停了,脂肪肝会不会复发?由于非酒精性脂肪性肝病是一种与胰岛素抵抗相关的代谢应激性肝脏损伤,所以,治疗的首要目标是改善胰岛素抵抗,防治代谢综合征。您这种情况可先做一下代谢方面的评估,如存在一些代谢危险因素或合并症,可考虑使用一些血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。至于保肝抗炎药物,由于其在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用和地位仍有争议,目前并不推荐脂肪肝患者常规使用。但对肝组织学确诊为非酒精性脂肪性肝炎的患者或存在明显肝损伤或进展性肝纤维化者,例如合并血清转氨酶增高病的患者,可作为基础治疗的辅助治疗。改变生活方式、控制体重是脂肪肝治疗的基础,并且要长期坚持、自我监督和定期复查。如果因脂肪肝没有了而放松自我管理,甚至又恢复到以前的不良生活方式和行为,脂肪肝可能又卷土重来。4.豆浆能治脂肪肝吗湖北读者吴女士问:我今年45岁,身体较胖,腰围大,体检查出脂肪肝,听人说大豆能治疗脂肪肝,于是每天喝大量豆浆。请问这个办法有用吗?答:大豆中富含一种成分叫做必需磷脂(Essential phospholipids),加工后作为药品可以用于治疗各种肝脏疾病,包括脂肪肝。但是,作为食品的大豆或中豆浆,在常规食用剂量下,是否具有保护肝脏和治疗的脂肪肝的作用,还没有令人信服的证据。5.脂肪肝也会肝硬化吗河北读者王女士问:我今年45岁,发现脂肪肝3年了,平时也注意饮食和锻炼,但脂肪肝一直都有。请问脂肪肝会变成肝硬化吗?这种肝硬化和肝炎导致的肝硬化有啥区别?答:脂肪肝可以发展成为肝硬化。总体来讲脂肪肝在10-20年以后大约有0.6-3%的人发生肝硬化。但是脂肪性肝炎患者(例如肝功能异常者)肝硬化发生率15-25%。 在国外,已经成为重要的终末期肝病导致死亡或肝移植的病因。因此一定要早发现,早干预。6.酒精性脂肪肝有药吗甘肃读者郭先生问:我今年40岁,原先喝酒应酬多,前年发现“中度脂肪肝”,去年喝酒少了,再体检变成了“轻度脂肪肝”。请问我的脂肪肝是饮酒引起的吗?需要吃药吗?答:饮酒会直接导致肝脏损伤,发生“酒精性脂肪肝”。如果是早期,肝损伤较轻,经过严格戒酒,这种脂肪肝能够恢复。但是如果肝脏已经发生纤维化或肝硬化,那么就不一定能够恢复正常了。酒精性脂肪肝最基本的治疗是戒酒和营养支持,因为饮酒的患者进食少且不均衡,通常都有营养不良。是否需要药物治疗,需要看肝功能的具体情况。无法戒酒的酒精依赖患者,可以用国际公认的“美他多辛”来促进酒精代谢,减少酒精对肝脏的损伤。7.瘦人为何也得脂肪肝北京读者龚先生问:我今年27岁,体型偏瘦,就是有点小肚子,腰围不是太大,平时从不喝酒,也不是特别爱吃肉,工作比较忙,吃饭偶尔不太规律,晚上有时候吃得比较晚。去年年底体检查出来中度脂肪肝,身边的几个朋友也是这种情况。请问这脂肪肝是怎么得的?饮食应该如何调整?答:肥胖者更容易患脂肪肝,但是肥胖只是罹患脂肪肝的风险因素之一。其他原因,如胰岛素抵抗、遗传代谢因素等也影响脂肪肝的发生与否。还有部分患者虽然体型较瘦,但是内脏脂肪沉积过多,也可以发生脂肪肝。特别消瘦的人或者短期内快速减肥的人,会出现蛋白质-热量营养不良,导致重要的营养物质如肉毒碱缺乏,影响肝脏的脂肪代谢,也会发生脂肪肝。8.怎么选择护肝保健品安徽读者魏女士问:我今年38岁,有点胖,最近体检发现轻度脂肪肝。我看到市面上有一些护肝保健品说是能缓解脂肪肝,请问这类保健品真的有效吗?该怎么选择?答疑:脂肪肝的治疗是一个非常复杂的问题,包括饮食控制、增强运动等生活方式的调整、以及根据患者的具体情况采用降低血脂及胰岛素增敏剂等药物,并结合多种作用机制的保肝药物才能起到较好的治疗作用。因此,单纯依赖某一个或某一类保健品来防治脂肪肝是不现实的。但是,食物和保健品中有些成分对肝脏是有利的,例如维生素C,维生素E水飞蓟、谷胱甘肽、齐墩果酸、女贞子、猪苓多糖等。这些成份具有一定的抗氧化作用,而脂肪肝主要的发病机制是氧化损伤。在控制饮食减轻体重的过程中,含游离氨基酸的保健品可以提高蛋白的摄入,从而减少营养不良。但是保健品没有经过严格的临床试验,每一种保健品的实际效果常常缺乏确切的数据,因此永远不能代替药品。9.吃素为啥会得脂肪肝上海读者吴先生问:我夫人58岁,常年吃素,身体很瘦,去年体检发现有脂肪肝。我们很奇怪,脂肪肝不是胖人、吃肉多才会得吗?吃素为啥会得脂肪肝?答疑:这个问题也是令许多读者困惑不解。虽然全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病密切相关,肥胖症患者单纯性脂肪肝患病率高达60%~90%,但在亚太地区,体重指数(BMI)和(或)腰围正常的非酒精性脂肪肝患者并不少见。其实,我们生活中存在易于导致脂肪肝形成的主要危险因素包括有,高脂肪高热量膳食食物、多坐少动的生活方式,胰岛素抵抗、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)等,由此可见,脂肪肝形成的原因是多样复杂的,身体瘦并不意味可以与脂肪肝绝缘。此外,一些慢性疾病如慢性丙型肝炎、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、Wilson,s病等,和药物如他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、糖皮质激素等也可导致脂肪肝。因此,如果体检时人们发现有脂肪肝,尤其对体态瘦者,都应仔细查找引起脂肪肝的原因,明确是否有其他潜在慢性疾病或使用某些药物等问题存在。10.停药后脂肪肝能恢复吗北京读者汪女士问:我今年68岁,5年前查出乳腺癌,做了肿瘤切除手术,当时体重正常,血脂正常,术后服用瑞宁德(阿那曲唑,内分泌治疗药物),服药后,体重正常,血脂一直不正常,主要是甘油三酯高,做B超提示“脂肪肝”,肝功正常。医生说等停了这个药,血脂就会有所好转。请问到时候脂肪肝是否也会缓解?阿那曲唑是一种强效的选择性非甾体类芳香化酶抑制剂,可降低血浆雌激素水平,临床上主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的辅助治疗。和服用其他内分泌治疗药物类似,部分患者可出现血脂异常,主要是高胆固醇血症,也有甘油三酯水平升高的报道。肝脏是血脂处理的器官,甘油三酯增加使大量的脂肪酸聚积在肝脏,当超过肝脏的运输处理能力时,便转化成中性脂肪沉积在肝脏中而形成脂肪肝。如果病情许可,停用此药后,高脂血症好转,脂肪肝也会相应得到缓解。
乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查HBV感染标志物,主要是从成本效益考虑,而不是从安全性考虑。自1982年全球实施乙型肝炎疫苗普遍接种以来的实践证明,该疫苗在接种前不筛查是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2和第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38](Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24小时内尽早(最好在出生后12小时)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20 μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38](Ⅱ-3)。也可在出生后12小时内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种1针10 μg重组酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40,41](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60 μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10mIU/ml,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。
一般适应证包括:(1)HBeAg阳性者,HBV-DNA≥105拷贝/ml(相当于20 000 IU/ml);HBeAg阴性者,HBV DNA≥104拷贝/ml(相当于2000 IU/ml); (2)A
枸杞作为一味传统常用中药,临床使用历史已相当久远。在倡导中药现代化的今天,它作为主要活性成分亦得到重视。现代医学研究充分表明,枸杞具有较强的细胞保护作用和免疫活性作用。枸杞性味甘平,含有人体必需的糖、
发病机制酒精性肝病发病机制尚未完全阐明,可能与下列因素有关:1. 肝脏酒精代谢产物损伤 (1) 乙醛的化学性损害。(2) 氧化还原反应的改变。(3)氧应激与脂质过氧化。(4) 线粒体损害。(5) 铁负载。2. 炎症(免疫)机制 (1) TNFα mRNA、细胞间黏附分子-1、IL-8、IL-6、TGF-β细胞因子异常增加;(2) 枯否氏细胞的激活和内毒素血症;(3) 免疫反应: 肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加合物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应。3. 缺氧 中央静脉周围肝细胞,易处于低氧状态,形成继发性损伤。4. 营养机制 继发性营养不良,使蛋白质、维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。5. 肝细胞凋亡程度增高。诊断标准一、酒精性肝病临床诊断标准1. 有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量40 g/d(女性20 g/d), 或2周内有大量饮酒史(> 80g/d)。乙醇量换算公式为:g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(乙醇比重)。2. 禁酒后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、和γ一谷氨酞转肤酶(GGT)明显下降,4周内基本恢复正常。肿大的肝脏1周内明显缩小,4周基本恢复正常。3. 诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染,除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。 未能符合上述条件者,应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考:AST/ALT>2、血清糖缺陷转铁蛋白增高、平均红细胞容量增高、酒精性肝细胞膜抗体阳性、血清谷氨酸脱氢酶/鸟氨酸氨甲酰转移酶> 0.6,以及早期CT测定肝体积增加,每平方米体表面积>720 cm3。应注意有遗传易感性等因素时,即使饮酒折合乙醇量<40 g/d也会发生酒精性肝病。二、酒精性肝病临床分型诊断 符合酒精性肝病临床诊断标准者,其临床分型诊断如下:1. 轻型酒精性肝病:有长期饮酒史,但肝功能检查基本正常,肝组织学表现符合轻型酒精性肝病者。2. 酒精性脂肪肝:影像学诊断(CT或B超)有脂肪肝特异性表现或经病理证实者。3. 酒精性肝炎:未作活检,应符合下列诊断依据和附加项目中3项或以上。诊断依据:(1) 饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因;(2) AST为主的血清转氨酶升高;(3) 血清胆红素升高(34.2 umol/L)。附加项目:(1) 腹痛;(2) 发热;(3) 外周血象白细胞增加;(4) ALT增高>2.0 ULN;(5) GGT增高>2.0 ULN (注:ULN为正常值上限)。重型酒精性肝炎可合并肝性脑病和凝血酶原活动度降低(<40%)等肝功能衰竭表现。4. 酒精性肝硬化:有肝硬化临床表现者,在诊断时应区分为代偿性和失代偿性。三、影像学诊断1. 酒精性脂肪肝 包括弥漫性脂肪肝及限局性脂肪肝。超声:弥漫性脂肪肝。肝脏普遍增大,包膜光滑,肝实质回声增强,呈弥漫性细点状,为亮肝。肝内回声强度随深度而衰减(声衰减现象),肝内血管回声减弱或显示不清。局限性脂肪肝分二型:(1) 叶段型:肝实质内呈现片状回声增强区,常以肝叶段为界或沿门静脉分支长轴分布,边界清楚,无占位效应。(2) 团块型:呈团块型强回声,无占位效应,需与肿瘤相鉴别。CT:弥漫性脂肪肝:肝实质密度降低,肝/脾CT比值<0.7,肝内血管呈现高于肝实质的密度影像。限局性脂肪肝:局限性界限不鲜明的低密度区域,其内还可见与正常肝实质等密度区。增强扫描后,病变区无显著增强效应,不及正常肝组织强化明显。其密度均匀一致,无占位效应,血管阻塞移位现象。MRI:在脂肪浸润严重时,在T1 T2加权产生高信号。弥漫性脂肪肝在正相位T1加权信号更亮,在反相位上,脂肪区显示为明显低信号。MRI显示限局性脂肪肝呈片状分布,见到正常走行及形态的血管。2. 酒精性肝硬化 超声:(1) 为小结节性肝硬化,肝表面呈波纹状,肝内回声弥漫增强。肝内血管减少或显示不清。(2) 门静脉高压征象,门静脉主干增宽>13 mm,伴侧支循环形成,如脐静脉开放,胃左静脉扩张>4 mm。同时显示脾大及腹水。CT: (1) 肝各叶比例失调,肝左叶外侧段及尾状叶增大。肝脏表面凹凸不平,边缘钝,肝裂增宽。肝实质内见到再生结节。(2) 门静脉高压:脾大,脾静脉及门静脉曲张。侧支循环形成,胃短静脉,胃冠状静脉及食道静脉曲张。(3) 动态CT显示酒精性肝硬化组峰强化时间及延迟时间,明显长于非酒精性肝硬化组。MRI:肝脏表面波浪状,左肝外侧段及尾状叶增大,右叶及左叶内侧段缩小,肝裂增宽。可见到脾大及腹水。肝实质内显示再生结节。治疗酒精性肝病的治疗主要包括:① 减轻酒精性肝病的严重度;② 阻止或逆转肝纤维化;③ 改善已存在的继发性营养不良;④ 治疗酒精性肝硬化。治疗需根据影响死亡率的危险因素进行调整。危险因素判别函数(discriminant function,DF),即DF=4.6×〔凝血酶原时间(秒)-正常对照+胆红素 (mg/dL)〕。大多数治疗试验均限于DF≥32和(或)存在肝性脑病的患者,而在严重程度较轻的患者中,治疗的重点是戒酒。1. 戒酒治疗 严重的酒精性肝病,戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状;伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时,病程常有反复,戒酒也难以使其逆转。Acamprosate和纳曲酮可减少ALD患者的饮酒天数,提高戒酒率。Acamprosate不适用于Child C级患者。2. 糖皮质激素 仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。禁忌证为合并细菌感染、消化道出血、肾功能不全等。3 己酮可可碱:磷酸二酯酶抑制剂,可以改善红细胞的变应力,抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。4 抗TNF治疗:抗 TNFα的单克隆抗体-英夫利昔单抗(infliximab)或依那西普(etanercept)为一种p75 可溶性TNF受体 (中和TNF)。疗效有待进一步研究。5. 秋水仙碱 秋水仙碱抑制白细胞游走,减轻毒性肝损伤和抗肝纤维化作用。其应用价值有待进一步研究。6. 胰岛素与胰高血糖素 可试用于酒精性肝病,但在治疗过程中应检测血糖,防止发生致命性低血糖。7. 丙硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶可以抑制机体的高代谢状态,减少肝细胞的氧耗,可能对酒精性肝病有效。8 马洛替酯(Malotilate) 可抑制CYP2E1而治疗ALD。9. 抗氧化剂 还原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡萝卜素、维生素A和E、月见草、硒有机化合物等,能减少氧应激性损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化,解除外源性有毒物质的毒性。但对酒精性肝病的效果尚不明。10. 多不饱和卵磷脂/磷脂酞胆碱 磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍,多不饱和卵磷脂可能通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用。11. 抗内毒素剂 多粘菌素B和新霉素,可抑制肠道菌群,减轻内毒素血症,使Kupffer细胞激活减少,进而改善肝功能,使肝病理学评分下降。12 S一腺昔甲硫氨酸 S-腺昔甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤,主要是改善线粒体的损害,对肝脂肪变和肝纤维无影响。13. 营养支持和营养治疗 给以富含饱和脂肪酸,可减轻或阻止脂肪肝和肝纤维化的发生。14. 降脂药 烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药,具有潜在的肝毒性,降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应,对肝内脂肪沉积无改善作用其或使其加重。15 钙通道阻滞剂 ALD时枯否氏细胞的激活依赖于跨细胞膜的钙离子转运。钙通道阻滞剂如尼莫地平、氨基乙酸可干扰钙通道激活而减低鼠的酒精性肝损伤。16. 抑制肝纤维化的中药 中药如桃仁、丹参、当归、汉防已甲素、何首乌、山碴、姜黄、构祀子、川芍、泽泻、黄岑、黄精、大黄等,有改善肝脏微循环,防止肝细胞变性坏死,减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用,可用于酒精性肝炎肝纤维化的治疗。17. 肝移植 对严重酒精性肝硬化(Child C级)患者应考虑肝移植治疗。肝移植前要求患者戒酒半年以上。18. 其他治疗 酒精性肝硬化后期可出现各种并发症,如肝性脑病、肝肾综合征、腹水、门脉高压、食管静脉曲张破裂出血等,其治疗与其他原因的肝硬化类同。
NAFLD的分类 根据病因,NAFLD分原发性和继发性两大类,前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关,后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重,肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝,以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴;营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。 根据病理改变,NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH),(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。发病机制NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积,胰岛素清除率下降,可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多, 肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载,加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成,减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性;淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等;内毒素及TNFα的增高;胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高,以及细胞因子如TNFα、TGFβ1、γ-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。此外,铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。 诊断标准一、临床诊断标准凡具备下列第1~4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40 g;2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病;3. 除原发病临床表现外,可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状,可伴肝脾肿大;4. 血清转氨酶可升高,并以丙氨酸氨基转移酶增加为主,常伴有γ-谷胺酸转肽酶、三酸甘油等水平增高;5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者,其临床分型如下。(一) 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 肝功能检查基本正常;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二) 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍,持续时间大于4周;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三) 非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化;3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。三、影像学诊断脂肪肝:B超诊断依据:(1) 肝区近场弥漫性点状高回声,回声强度高于脾脏和肾脏,少数表现为灶性高回声;(2) 远场回声衰减,光点稀疏;(3) 肝内管道结构显示不清;(4) 肝脏轻度或中毒重大,肝前缘变钝。CT诊断依据:肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低,CT值稍低于脾脏,肝/脾CT比值≤1.0者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7,肝内血管显示不清者为中度;肝脏密度显著降低甚至呈负值,肝/脾CT比值≤0.5,肝内血管清晰可见者为重度。肝硬化:影像学诊断依据为肝裂增宽,肝包膜厚度增加,肝表面不规则,肝内回声/密度/信号不均匀,各肝叶比例失常,门脉主干管径增粗,门静脉每分钟血流量参数增加,脾脏体积指数增大,胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。治疗NAFLD的治疗原则主要为:(1) 改善生活方式,如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物;(2) 积极寻找并去除可能的病因和诱因;(3) 处理原发基础疾病或伴随疾病;(4) 伴有肝功能损害者应用保肝药物阻止慢性肝病进展;(5) 建议终末期肝病患者接受肝脏移植。1 处理原发基础疾病控制体重 适用于体重过重/肥胖的NAFLD患者,目标体重指数为<25 kg/m2。每月体重下降1~2kg为宜。中重度肥胖症或肥胖合并糖尿病、血脂异常、高血压等伴发疾病患者,可加用减肥药物如奥司他丁(赛尼可),甚至进行胃成形手术。改善胰岛素抵抗和控制血糖 除通过改变生活方式和药物减肥外,可加用二甲双胍、罗格列酮(文迪雅)等药物改善胰岛素抵抗,糖耐量损害和糖尿病患者则需接受胰岛素治疗。调整血脂紊乱 适用于中重度原发性高脂血症患者。高脂血症合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素患者,对减肥、改善胰岛素抵抗等措施3~6个月仍无效者,可使用贝特类或他丁类调血脂药物。2 保肝药物治疗 一般选用1~2种药物,疗程半年以上,或用至血清转氨酶复常、影像学检查提示脂肪肝消退为止。(1) 减少活性氧、拮抗脂质过氧化,如谷胱甘肽及其前体(还原型谷胱甘肽、β甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、S 腺苷甲硫氨酸)、维生素E、水飞蓟素、二氯醋酸二异丙胺; (2) 消炎、利胆、减少肝脏脂质含量,如熊去氧胆酸;(3) 保护和修复生物膜,改善肝脏的脂质代谢、抗氧化、抗纤维化,如必需磷脂(多烯磷脂酰胆碱);(4) 改善肠道菌群紊乱、防治肠源性内毒素血症及其相关肝损伤,如乳酸杆菌、抗TNFα抗体或TNFα受体拮抗剂;(5)中医中药, 如胆宁片。(6)脂肪细胞因子的应用:瘦素和脂联素(adiponectin)的应用尚处于药物临床试验阶段。3 趋铁疗法 适用于肝内铁负荷过度者。4 终末期肝病的处理 需防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症。疾病后期施行肝移植常是抢救生命的惟一选择,但肝移植后脂肪性肝炎复发率较高。